АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ: ВОПРОСЫ ЭТИОЛОГИИ И ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Введение

Алкоголь – это психоактивное вещество с вызывающими зависимость свойствами, которое веками широко использовалось во многих культурах. Избыточное употребление алкоголя и его суррогатов вызывает серьезные заболевания, приводит к повышению социальной и экономической нагрузки общества.  Во всем мире потребление алкоголя на душу населения выросло с 5,5 литров в 2005 году до 6,4 литров в 2016 году и, по прогнозам, увеличится до 7,6 литров в 2030 году [1].

Ни для кого не секрет, что существует причинно - следственная связь злоупотребления алкоголя с рядом психических и поведенческих расстройств, заболеваний систем и органов, особенно печени. В масштабных исследованиях было показано, что алкоголь способен вызывать гепатоцеллюлярное повреждение через механизмы метаболизма этанола и недоедание [2, 3].

Алкоголизация населения вызывает смерть или инвалидность в относительно ранние периоды жизни. Однако заболевание долгое время может остаться не распознанным, так как отсутствуют патогномоничные симптомы и признаки, в особенности на ранних стадиях патологического процесса.

Прямая взаимосвязь между употреблением алкоголя и смертностью не вызывает сомнений. Так, данная тенденция подтверждена между смертностью от цирроза печени и употреблением крепких алкогольных напитков [4]. Это имеет смысл, так как считается, что к тому времени, когда у пациентов с алкогольным заболеванием печени развивается цирроз, большинство из них употребляют крепкий алкоголь [5]. Однако в крупном эпидемиологическом исследовании показано, что снижение общего употребления алкоголя во Франции, Италии и Испании независимо от типа напитка было связано с таким же существенным снижением смертности от цирроза печени. В то же время в Великобритании выявлено увеличение смертности от хронических заболеваний печени в 4 раза при скромном росте общего употребления алкоголя. Ключевое отличие состояло в том, что потребление сместилось от слабого пива, потребляемого в пабах, в сторону крепких дешевых алкогольных напитков (вино, спиртные напитки и крепкий сидр) и домашнему пьянству. Рост смертности от заболеваний печени также связан с потоком дешевого доступного крепкого алкоголя [4].

Вследствие высокой актуальности проблемы, негативные последствия потребления алкоголя являются популярным объектом научных исследований. Цель настоящего обзора литературы – сгруппировать специфические и неспецифические факторы, играющие ведущую роль в алкогольном повреждении печени.

Материалы и методы

По исследуемой теме проведен несистематический обзор отечественных и зарубежных литературных источников с помощью сплошной выборки в базах данных PubMed, РИНЦ, Google Scholar и eLibrary с использованием ключевых слов: алкогольная болезнь печени, хроническая алкогольная интоксикация, факторы риска, этанол, модели употребления алкоголя, гепатотоксичность, а также их комбинаций. Проанализирована информация, представленная в литературных обзорах, оригинальных исследованиях, а также метаанализах. Глубина поиска составила 10 лет. Годы поиска 2013-2023гг. Кроме того в обзоре представлены источники, имеющие даты публикации ранее 2013 г, если в них представлена ценная информация, касающаяся данной темы.

Результаты

Повреждение паренхимы печени и возникновение собственно алкогольной болезни печени  (АБП) проявляется в виде следующих основных форм: стеатоз, алкогольный гепатит (АГ), фиброз и/или цирроз печени [6].

Эпидеомиологические данные, касающиеся распространенности различных форм АБП в России, как и во всем мире, ограничены, что связано с проблемами редкой обращаемости за медицинской помощью пациентов, особенно на ранних стадиях АБП [7, 8].  Распространенность же компенсированного алкогольного цирроза оценивается в 23,6 миллиона человек, а декомпенсированного – 2,46 миллиона человек [8].

По данным крупного исследования, опубликованного в 2014 году в авторитетном издании Lancet, включавшего 48557 жителей, где методом "случай - контроль" изучалось влияние употребления алкоголя на смертность среди мужчин и женщин. Выявлено, что 52 % всех случаев смерти в возрастной группе 15-54 года были обусловлены последствиями злоупотребления алкоголя (59 и 33 % случаев смерти среди мужчин и женщин соответственно). В старшей возрастной группе влияние алкоголя было менее выраженным, хотя все еще оставалось значимым (18 % всех случаев смерти в возрасте 55-74 лет) [9].

По данным Всемирной организации здравоохранения смертность от причин, связанных с алкоголем, составляет около 5 %, значительная часть которых регистрируется в возрасте 20-39 лет [8, 10], в России же смертность, связанная с данной причиной, составляет более 20 %, в особенности высокие цифры наблюдаются в группе мужчин трудоспособного возраста [11, 12].  

Причем во время пандемии коронавирусной инфекции отмечался стремительный рост как потребления, так и  числа смертей, связанных с алкоголем [8, 12, 13].

Важный аспект политики в области здравоохранения относительно алкоголя – попытка установить безопасный порог для его потребления, что актуально в связи с часто обсуждаемой кардиопротективной дозой этанола [14].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделяет различные модели употребления алкоголя, в том числе «опасную», «вредную», а также эпизодическое употребление алкоголя в больших количествах и алкогольную зависимость [6].

Модель называется «опасной» при увеличении риска вреда здоровью человека, связанного с постоянным употреблением алкоголя. Так, прием 10 г этанола (стандартная доза «standart drink») и более в сутки неоспоримо ухудшает прогноз для здоровья пациента.

При «вредной» модели употребления имеется как физический, так и психический ущерб. Многие авторы отмечают: употребление более 30-40 г чистого этанола в сутки, что эквивалентно 75 мл водки (крепость 40 об %), 300 мл сухого вина (10 об %), 600 мл пива (5 об %) и более, приводит к выраженному поражению печени у мужчин. Установлено, что у женщин риск поражения печени возникает при употреблении более 20 г этанола в сутки [6, 15, 16]. Употребление более 140 г этанола у мужчин и 70 г у женщин в неделю значительно повышает риск АБП [6].

Эпизодическим употреблением алкоголя в больших количествах считается разовый прием более 60 г этанола в сутки.

Алкогольная зависимость – это психическое заболевание, связанное с рядом поведенческих расстройств, обычно диагностируется врачами психиатрами-наркологами. Необходимо отметить, что алкогольная зависимость встречается  практически у всех пациентов с АБП.

Ряд исследований показал, что  гепатотоксичное действие алкоголя зависит и от типа напитка. Так в исследовании, охватывающим более 35 тысяч пациентов, риск развития алкогольного цирроза печени при употреблении красного вина был ниже, чем при других видах алкоголя [17]. Однако следует соблюдать осторожность при интерпретации результатов этих исследований. Люди, которые пьют вино, могут быть подвержены более низкому риску развития цирроза печени из-за уменьшения в этой группе частоты выраженности других факторов, в том числе курения, употребления наркотиков и гепатотоксичных лекарств, а также имеются существенные различия в моделе употребления алкоголя. Так, при приеме слабоалкогольных напитков в организм поступает меньше этанола, риск «запоя» ниже, чем при употреблении крепких напитков [18].

Следует отметить, что четко определенной безопасной дозы этанола не существует. Исследователи также не могут прийти к единому мнению, что же опаснее: систематическая алкоголизация или же эпизодическое пьянство [19, 20]. Однако неоспорим тот факт, что «северный» тип потребления алкоголя, распространенный на территории России (частое эпизодическое употребление больших доз крепких алкогольных напитков – запои) является наиболее опасным [12].

Не существует единого доминирующего предиктора алкогольного поражения печени. Среди множества факторов риска большинство исследователей выделяют: принадлежность к женскому полу, наследственную предрасположенность (этническую принадлежность), трофологический статус (дефицит массы тела или ожирение), прием некоторых гепатотоксичных препаратов, количество и длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спиртных напитков, курение [6]. Также ассоциированы с развитием АБП наличие сопутствующего вирусного гепатита, средовое токсико-экологическое влияние и пренатальная интоксикация [6, 21, 22, 23]. Чем  больше у человека факторов риска, тем больше вероятность развития АБП.

Современная тревожная социальная тенденция заключается в увеличении числа женщин, страдающих алкоголизмом. По оценкам ВОЗ, в глобальных масштабах 237 миллионов мужчин и 46 миллионов женщин страдают расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, причем наиболее высокие уровни распространенности приходятся на мужчин и женщин в Европейском регионе (14,8 % и 3,5 %) и в регионе стран Америки (11,5 % и 5,1 %) [24]. В России это соотношение еще совсем недавно было 1:12, а в начале 21 века составило 1:5 [25]. Женский организм более чувствителен к токсическим эффектам алкоголя и его метаболитов. Злокачественному развитию алкоголизма у женщин способствует и опережающее (по сравнению с мужчинами) развитие у них АБП, что потенциально связано с более низкой активностью у них печеночной алкогольдегидрогеназы (ADH) и активизацией механизма перекисного окисления липидов, а также продукции провоспалительных цитокинов [6, 15].  При развитии алкогольного гепатита, у женщин чаще отмечается перерождение печени по типу цирроза, и АБП прогрессирует даже в период ремиссии алкоголизма [26].

Ряд исследователей объясняют ускоренное, по сравнению с мужским организмом, развитие АБП в женском организме половыми различиями в молекулярных механизмах метаболизма этанола. Так, в экспериментальном исследовании у самок мышей обнаружен более выраженный некроз, фиброз, микро- и макровезикулярный стеатоз, апоптоз гепатоцитов, чем у самцов, получавших этанол. При нарушении β – окисления жирные кислоты, не превращаясь в триглицериды, вызывают повреждение печени. Причина этого процесса кроется во включении альтернативных путей метаболизма – опосредованного ω - гидроксилирования с участием цитохрома Р450 CYP2Е1. В ходе экспериментальных исследований установлено, что такой вариант метаболизма жирных кислот более выражен у лабораторных животных женского пола по сравнению с таковым у особей мужского пола, а дефицит механизмов связывания жирных кислот обусловливает гепатотоксический эффект. Также у самок обнаружена повышенная экспрессия Bax (белка X, ассоциированный с Bcl-2), каспазы 3 и трансформирующего фактора роста β1, снижение экспрессии белка теплового шока 27 (HSP27), HSP70, ядерного антигена пролиферирующих клеток, В-клеточной лимфомы/лейкемии-2 (Bcl-2) и фосфорилированного преобразователя сигнала и активаторов транскрипции 3 (p-STAT3)[27].

У людей с высокой активностью ADH увеличивается скорость образования ацетальдегида, токсичность которого значительно превышает этанол. А при одномоментной низкой активности альдегиддегидрогеназы (ALDH) снижается скорость распада ацетальдегида, что напрямую связано с риском развития АБП.

В зависимости от аминокислотной последовательности и ферментативных свойств выделяют 7 типов ADH, синтез которых в организме регулируются 3 генами, имеющими различные полиморфные варианты. Считается, что риск развития АБП предопределяет полиморфизм генов, регулирующих ADH 2 - го типа, ALDH 2 – го типа и цитохром P450 класса CYP 2E1. Так, вариант гена ADH 2 - го типа, который часто встречается у монголоидов, ассоциирован с повышением риска побочных эффектов алкоголя при приеме меньших доз. Мутантный атипичный вариант ALDH 2 – го типа проявляется низкой активностью фермента [28]. Клинические проявления данной мутации называются  флеш-синдром (Alcohol flush reaction), она проявляется в виде гиперемии лица, учащенного сердцебиения и снижения артериального давления.

 Неблагоприятное течение АБП определяет полиморфизм генов ALDH2: при регулярном приеме алкоголя значительно увеличивается риск развития цирроза, алкоголь-индуцированной астмы, рака пищевода, легких и колоректального рака [29].

Вторым механизмом, определяющим генетическую предрасположенность к развитию АБП, является полиморфизм генов, кодирующих белки, связанные с иммунным ответом организма на воздействие алкоголя. Это IL-1, IL-6, IL-10, фактор некроза опухоли–α (ФНО-α), MCP1, определяющие повышенную чувствительность организма к этанолу [30]. Тяжесть поражения печени напрямую коррелировала с уровнем IL-11, а антитела к рецептору данного цитокина in vitro и in vivo снижали патогенные сигнальные пути (киназы, регулируемые внеклеточными сигналами, N-концевая киназа c-Jun, NADPH-оксидаза 4) и оказывали гепатопротективное действие при АБП [31].

Трансформация алкогольного гепатита в цирроз тесно связана с влиянием  иммунных и генетических факторов, взаимосвязанных между собой [32]. Увеличение экспрессии в клетках печени и макрофагах провоспалительного IL-17A и его рецептора IL-17RA при алкогольном стеатозе способствовало развитию гепатоцеллюлярной карциномы [33]. Формирование фиброза печени ассоциировано с полиморфизмом генов пататин-подобной фосфолипазы,  содержащей домен протеина 3(ген PNPLA3), индукцией гена 11β-HSD1, FAF2 (Fas Associated Factor family member 2), SERPINA1 и других [34].

 Существенную роль в развитии алкогольного поражения печени имеет нарушение трофологического статуса. Этанол, как высококалорийный продукт, вызывает снижение аппетита. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к изменению состава кишечной микробиоты, проницаемости кишечной стенки, развитию синдрома мальабсорбции и мальдигестии [35]. В результате формируется хроническая белковая недостаточность, а также дефицит важнейших витаминов и минералов. Белково-энергетическая недостаточность присутствует примерно у 50% амбулаторных пациентов с АБП и почти у всех госпитализированных пациентов с данным диагнозом [36]. Дефицит питания у таких пациентов негативно влияет на эффективность терапии, прогноз и коррелирует с высокой смертностью [36, 37].

Однако избыточная масса тела и ожирение также являются независимыми факторами риска развития и прогрессирования АБП. Показано, что у лиц с ожирением алкогольное поражение печени развивается в 2 - 3 раза чаще, чем у людей с нормальной массой тела [38]. Данные заболевания взаимосвязаны: употребление этанола, особенно в сочетании с гиподинамией и пристрастием к жирной пище, является важнейшим фактором, приводящим к избытку массы тела. У пациентов с АБП в последнее время чаще выявляются ассоциированные с ожирением заболевания: сахарный диабет, артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия [36, 39]. Избыток массы тела способен потенцировать гепатотоксичное действие алкоголя. Показано, что при индексе массы тела более 35 кг/м² удваивается повреждающее действие этанола: две бутылки вина в неделю фактически превращаются в четыре бутылки для печени [40].

Спорным остается вопрос о пользе употребления небольших доз этанола.  Так, у пациентов, употребляющих алкоголь умеренно, снижался риск инфаркта миокарда и стенокардии [41]. Риск развития сахарного диабета 2 типа в зависимости от употребления алкоголя имеет вид U-образной кривой:  наименьший зафиксирован у пациентов, кто пьет мало, выше у трезвенников и увеличивается с ростом дозы этанола [42]. Однако употребление алкоголя независимо от дозы повышает риск развития артериальной гипертензии, мерцательной аритмии, рака желудочно-кишечного тракта и молочной железы [41]. Рост смертности от всех причин напрямую связан с дозой этанола, и только полный отказ от алкоголя позволил минимизировать вред для общего состояния здоровья [43]. Таким образом, рекомендации употребления небольших доз этанола для увеличения продолжительности жизни безосновательны, решение об употреблении алкоголя у здоровых людей должно быть индивидуальным. Пациентам с АБП рекомендуется полный отказ от этанола, как наиболее важный метод лечения.

Существенным фактором, способствующим развитию полиморбидной патологии при хронической алкогольной интоксикации, является изменение микроэлементного звена гомеостаза. В исследовательских работах отмечают присутствие разно- и однонаправленных, содружественных и рассогласованных изменений большого числа компонентов микро – и макроэлементного комплексов в крови у больных алкоголизмом [25]. Причинами этого считают изменения поступления микроэлементов в организм, влияние эндогенно образующихся токсинов, сложные антагонистические и синергические взаимовлияния между элементами [44, 45]. Выявлены стойкие изменения отношений электролитов K⁺ / Ca²⁺, Ca²⁺ / Na⁺, Ca²⁺ / Mg²⁺ у пациентов с ХАИ [44, 46, 47]. Большое внимание уделяется нарушению обмена Ca²⁺, поскольку он является универсальным модулятором нейромедиаторных процессов (передача импульсов, транспорт через мембраны), регулятором в процессах возбуждения в нервных центрах, тонуса и проницаемости сосудов [48]. Существует мнение, что кальциевый дисбаланс может быть ведущим и одновременно лимитирующим системообразующим звеном генерализованного коморбизма при АБП.

Большое значение имеет баланс не только электролитов, но и металлов, таких как цинк, медь и железо. Так, у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, может быть выявлен как дефицит железа и связанная с ним анемия, так и накопление железа в клетках печени. Железо является катализатором свободно-радикальных процессов, потенцируя тем самым окислительный стресс, способствующий поражению органа [49].

Крупный метаанализ, охватывающий более 400 тысяч пациентов и опубликованный в 2016 году, выявил низкий риск развития цирроза печени, в том числе алкогольного генеза, при употреблении более 2 чашек кофе в день [50]. В исследовании Hou C. et al., опубликованном в 2022 году, основанном на когорте Британского биобанка показано, что привычное употребление кофе также ассоциировано с низким риском хронического поражения печени [51]. Основные механизмы такой связи в настоящее время не известны. Авторы предполагают, что полученные результаты могут быть ассоциированы с низким риском алкогольной зависимости у лиц регулярно пьющих кофе, особенно среди мужчин. Однако ранее в исследовании с участием пар мужчин-близнецов выявлена прямая корреляция между употреблением кофе и алкоголя [52], кроме того отсутствуют достоверные сведения о потенциальном влиянии совместного употребления этанола и кофеина на развитие хронических печеночных заболеваний. Таким образом, вывод о пользе употребления кофе при АБП является не доказанным и требует проведения дальнейших исследований.  

Следующим фактором, связанным с развитием АБП является инфицирование гепатотропными вирусами. Так общепризнанным является тот факт, что вирусы гепатита В и С значительно увеличивают риск неблагоприятного исхода, в том числе развития гепатоцеллюлярной карциномы [6]

В последнее время все чаще встречается сочетание хронического гепатита С и АБП. У пациентов с поражением печени на фоне злоупотребления алкоголем частота HCV инфекции составляет более 40 % [53]. В исследовании, проведенном с участием более 5 тысяч человек, инфицированных HCV, 57 % пациентов с циррозом печени имели признаки злоупотребления алкоголем [54]. При инфицировании вирусом гепатита С потребление алкоголя более 20 г в день увеличивает смертность в 2,5 раза [55]. Течение АБП при вирусных гепатитах стало все менее предсказуемым. Это обусловлено сложным взаимодействием этанола и продуктов его метаболизма, вируса, физиологических и патологических процессов, протекающих в организме человека [53].

В ряде исследований доказано неблагоприятное течение заболевания у пациентов с ХАИ при инфицировании коронавирусом [56]. Так, 30-дневная летальность у пациентов с АБП при наличии маркеров COVID-19 была выше, чем в случае их отсутствия [57]. Установлено, что у пациентов с ХАИ вирус SARSCoV-2 способствует развитию других инфекций, а  также острого респираторного дистресс-синдрома [57, 58].

Выраженными патогенными факторами в развитии жирового перерождения печени являются систематический прием различных гепатотоксичных психоактивных и лекарственных средств, в том числе их сочетанный прием. Механизм повреждения печени обусловлен конкуренцией за ферменты цитохрома Р450 или транспортеры, обеспечивающие поступление веществ в гепатоцит или их перемещение в цитозоле [23]. Особой токсичностью для печени обладают амиодарон, глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, изониазид, рифампицин, тетрациклин, метотрексат и другие [6].

Злокачественность в течении АБП отмечается у пациентов, которые систематически употребляли алкоголь и по роду своей деятельности сталкивались с комплексом токсико-химических вредностей, например, органическими соединениями и тяжелыми металлами [59]. К таким гепатотоксичным веществам относят в том числе диоксины. Они образуются, главным образом в результате промышленных процессов, включая плавление, отбеливание целлюлозы с использованием хлора, производство гербицидов и пестицидов. Диоксины накапливаются в жировых тканях, поражают преимущественно фосфолипиды всех клеточных мембран и нарушают трансмембранный перенос и в печени, и в других органах.

Значительную роль в АБП играет сочетание употребления алкоголя и курения. Известно, что люди, которые курят сигареты или употребляют большое количество алкоголя, более склонны к развитию заболеваний пищеварительной системы.

Так, в крупном метаанализе более 10 когортных исследований, в которых сообщалось о четкой причинно-следственной связи с участием более 11 потенциальных факторов риска, только курение, мужской пол и употребление алкоголя более 280 грамм в неделю достоверно увеличивали риск АБП [60]. Ранее проведенное исследование показало, что при многолетнем наблюдении курение более 1 пачки сигарет в день увеличивало риск прогрессирования АБП по сравнению с некурящей группой, при условии равного характера и количества потребляемого алкоголя [61].

Эпидемиологические исследования выявили изменения демографических моделей потребления алкоголя. Так, выявлено не только увеличение популярности алкоголя среди женщин и молодежи, но и снижение возраста начала употребления алкоголя [4].

Хорошо известно, что злоупотребление алкоголем во время беременности может привести к необратимым изменениям органов плода и развитию фетального алкогольного синдрома. Выявлена связь между пренатальной алкогольной интоксикацией и повреждением печени. В ряде экспериментальных работ показано, что пренатальная интоксикация этанолом вызывает оксидативный стресс и приводит к истощению резервов антиоксидантной системы, в частности уменьшению пула восстановленного глутатиона, в печени потомства пренатально алкоголизированных крыс [62]. В крупном метаанализе, который включал более 20 исследований, выявлено что пренатальное воздействие алкоголя приводило к значительному снижению синтеза белка или ферментативной активности печени плода потомства, включая глутатион и 25(OH)2D, а также значительному увеличению белков, включая оксиданты и коллаген, снижению массы тела плода, но не к уменьшению массы печени ребенка [63].

Внутриутробное воздействие алкоголя вызывает эпигенетические изменения, влияющие на гены, регулирующие транскрипцию липидов и глюкозы, что приводит к метаболическим нарушениям. С другой стороны, это может запрограммировать потомство на повышенное потребление алкоголя, улучшить его вкусовые качества и повысить восприятие вкуса алкоголя за счет ассоциативного обучения, вести к подростковому пьянству, что может внести существенный вклад в развитие АБП во взрослом возрасте [64].

Заключение

Таким образом, поражения печени, связанные с алкоголем, представляют собой актуальную проблему мирового здравоохранения и имеют тенденцию к росту. Вопросы этиологии АБП и вклада различных факторов риска остаются не до конца изученными в клинической и экспериментальной гепатологии. Очевидно, что не существует единого механизма, приводящего к повреждению печени.  ХАИ сопровождается формированием метаболического дисбаланса на разных регуляторно - структурных уровнях. Понимание этиологии АБП и вклада в ее развитие модифицируемых факторов риска позволит существенно снизить заболеваемость и смертность от болезней печени.